最近，约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症研究中心研究人员带领的一项研究表明，如果前列腺癌患者的肿瘤含有一种称为AR-V7的蛋白质——可在血液中检测到，那么他们在经过两种广泛使用的转移性前列腺癌药物治疗后，很可能没有疗效。

　　研究人员称，如果这些结果能够通过大规模研究而得以验证，那么，假如一位前列腺癌患者具有可检测到的ARV7血液水平，他就应该避免使用这两种药物，而是采取其他药物治疗。相关研究结果发表在2014年9月3日的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）。

　　该研究评估了两组（31名）已经扩散的前列腺癌患者，尽管他们具有低水平的睾酮，但其血液中的前列腺特异性抗原（PSA）水平仍然上升。研究人员给每名患者服用恩杂鲁胺（Xtandi）或阿比特龙（Zytiga），并追踪他们的PSA水平是否继续上升，从而指示药物是否起作用。在恩杂鲁胺组中，12名血液AR-V7检测呈阳性的患者对药物都没反应，而19名没有检测到AR-V7的患者中有10个人对药物有反应。在阿比特龙组中，6名AR-V7阳性患者都对药物无反应，而25名血液缺乏AR-V7的患者中则有17人对药物产生了反应。

　　约翰霍普金斯大学肿瘤学助理教授Emmanuel Antonarakis博士称，恩杂鲁胺和阿比特龙能非常成功地延长约80%的前列腺癌患者的生命，但是这两种药物在其余20%的前列腺患者中并不起作用。

　　Antonarakis说：“直到现在，我们还不能预测哪些患者将不会对这些疗法产生反应。如果我们的结果经其他研究人员验证，那么血液检测就可以使用AR-V7作为生物标志物，来预测恩杂鲁胺和阿比特龙的耐药性，让我们指导AR-V7检测阳性的患者尽快接受其他类型的治疗，节约时间和金钱，同时避免无效的治疗。”

　　前列腺癌靠男性性激素（包括睾酮）生长。恩杂鲁胺和阿比特龙可靶定称为雄激素受体的蛋白质，阻断受体激活前列腺癌细胞的能力。AR-V7是一种缩短型的雄激素受体，缺乏恩杂鲁胺和阿比特龙靶定的结合位点。没有这两种药物的结合位点，AR-V7就可以任意操纵前列腺癌细胞的遗传物质，这会使癌细胞生长和扩散。

　　Antonarakis及其同事Jun Luo博士——他在2008年第一次发现了AR-V7，还跟踪了患者的无进展生存期（指开始对肿瘤进行治疗到肿瘤出现继发性生长的时间跨度）和总体存活率。他们发现，在接受恩杂鲁胺治疗的患者中，AR-V7阳性患者的无进展生存期为2.1个月，而AR-V7阴性患者为6.1个月，而总体存活率在AR-V7阳性和阴性的患者当中分别为5.5个月和9个月。同样，在接受阿比特龙治疗的患者中，AR-V7阳性和阴性的患者无进展生存期分别为2.3个月和6个月，整体存活率分别为10.6个月和12个月。研究人员警告说，研究中的大多数患者都是肿瘤晚期，先前接受了多种治疗，所以他们的预后结果可能并不能概括所有的前列腺患者。

　　Antonarakis称：“血样中含有AR-V7的患者并没有从恩杂鲁胺和阿比特龙这两种治疗获益。”他补充道，缩短型AR-V7蛋白可能在治疗一开始就已经存在于患者血样中，或在治疗已经开始后才获得。他说：“这个测试可以在恩杂鲁胺和阿比特龙疗法开始之前使用，如果测试结果显示存在AR-V7，患者就可以选择其他不同的治疗。它也可以用来监测接受恩杂鲁胺和阿比特龙治疗的患者血液AR-V7，从而指示这些药物是否会在长时间内起作用。”

　　原文摘要： 

AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer

Abstract

Background

 The androgen-receptor isoform encoded by splice variant 7 lacks the ligand-binding domain, which is the target of enzalutamide and abiraterone, but remains constitutively active as a transcription factor. We hypothesized that detection of androgen-receptor splice variant 7 messenger RNA (AR-V7) in circulating tumor cells from men with advanced prostate cancer would be associated with resistance to enzalutamide and abiraterone.

Methods

We used a quantitative reverse-transcriptase–polymerase-chain-reaction assay to evaluate AR-V7 in circulating tumor cells from prospectively enrolled patients with metastatic castration-resistant prostate cancer who were initiating treatment with either enzalutamide or abiraterone. We examined associations between AR-V7 status (positive vs. negative) and prostate-specific antigen (PSA) response rates (the primary end point), freedom from PSA progression (PSA progression–free survival), clinical or radiographic progression–free survival, and overall survival.

Results

A total of 31 enzalutamide-treated patients and 31 abiraterone-treated patients were enrolled, of whom 39% and 19%, respectively, had detectable AR-V7 in circulating tumor cells. Among men receiving enzalutamide, AR-V7–positive patients had lower PSA response rates than AR-V7–negative patients (0% vs. 53%, P=0.004) and shorter PSA progression–free survival (median, 1.4 months vs. 6.0 months; P<0.001), clinical or radiographic progression–free survival (median, 2.1 months vs. 6.1 months; P<0.001), and overall survival (median, 5.5 months vs. not reached; P=0.002). Similarly, among men receiving abiraterone, AR-V7–positive patients had lower PSA response rates than AR-V7–negative patients (0% vs. 68%, P=0.004) and shorter PSA progression–free survival (median, 1.3 months vs. not reached; P<0.001), clinical or radiographic progression–free survival (median, 2.3 months vs. not reached; P<0.001), and overall survival (median, 10.6 months vs. not reached, P=0.006). The association between AR-V7 detection and therapeutic resistance was maintained after adjustment for expression of full-length androgen receptor messenger RNA.

Conclusions

Detection of AR-V7 in circulating tumor cells from patients with castration-resistant prostate cancer may be associated with resistance to enzalutamide and abiraterone. These findings require large-scale prospective validation.